Расположен на правом берегу реки Евфрат, приблизительно, в 432 км. к северо-востоку от Дамаска. Сирийцы называют этот город «Жемчужиной Пустыни». В III столетии до н.э. Дэйр эз-Зор был частью аккадской империи при Короле Саргоне I в период 2700 - 2550 до н.э.

После, город был под предводительством Короля Хаммурапи, известного своим первым законодательным сборником. Затем место населяли ассирийцы, халдеи и персы. После поражения персов город стал частью эллинистической Империи Александра Великого, после чего стал частью Империи Селевкидов.

В эпоху Римской Империи это был важный торговый пункт между Римом и Индией. После завоевания Зенобией он стал частью Королевства Пальмиры. После прихода мусульман, в IV столетии по Хиджре, городом правили Хамданиды (Алеппо), после Айюбиды и Мамлюки.

В результате многочисленных последующих завоеваний город был основательно разрушен монголами, вторгшимися на Ближний Восток, и забыт в пустыне. Только после открытия легкой нефти в Сирийской Пустыне город стал центром нефтедобывающей промышленности в Сирии.